理解癌症的多原性

介绍

2018年，全球超过1810万人被诊断为癌症，在同一时间段内，超过960万人死于该疾病。¹ 这一数字令人震惊，破解癌症的基因已经成为全世界研究人员的焦点。除了与强单基因特征相关的一小部分癌症外，困难在于许多癌症是多基因的。不是由单一的“确凿证据”基因引起的，而是涉及许多基因座，每个基因座都对癌症风险贡献一小部分。² 临床医生面临的挑战是如何结合多基因风险评估，制定适当的癌症筛查和预防方法，并制定有针对性的癌症治疗方案。

医学博士Jeffrey Weitzel在过去二十年中一直试图了解不同形式癌症的基因组原因，并将这些知识用于筛查和预防。他是美国首批获得遗传学委员会认证的肿瘤学家之一，这很有帮助。作为癌症基因组学临床部主任和加利福尼亚州杜阿尔特市希望城综合中心癌症筛查和预防项目主任，魏策尔博士正在领导开发基于基因组信息量化癌症风险的革命性新方法。目标是开发个性化的癌症治疗方法以及个性化的预防计划。

iCommunity与Weitzel博士谈论了他对精准预防的渴望，他在弱势人群中扩大癌症基因筛查的工作，下一代测序（NGS）在他的研究中发挥的作用，以及在国际研究人员和临床医生中加强人类遗传学教育的重要性。

Jeffrey Weitzel，医学博士是临床癌症基因组学部主任兼癌症筛查和预防计划主任，Kathleen Blazer，EDD，MS，LCGC是临床助理教授；癌症基因组学教育项目副主任；癌症风险评估强化课程共同指导；加利福尼亚州杜阿尔特市希望城综合中心癌症基因组学职业发展项目共同研究员。

Q： 是什么激励你专门研究肿瘤学和癌症基因组学？

杰弗里·韦策尔（JW）：当我刚开始从事肿瘤学时，我们有化疗、放疗和手术，但我们没有基因组学。我们正在研究生物标志物，如与癌症有关的受体，但HER2/neu扩增是当时我们最接近分子工作的。

1987年，当我开始在塔夫茨大学从事血液学和肿瘤学研究时，导致个体易患癌症的遗传基因，如TP53和Li Fraumeni综合征，才刚刚开始被识别。1990年，BRCA1被鉴定，是第一个被确定为癌症病因的基因。当我在塔夫茨大学时，他们开始了一项新的临床遗传学研究。我是K08资助的全职教员的创始研究员。然后，我获得了临床遗传学委员会认证。在当时，这是一种独角兽资格。这让我成为全国三个同时拥有肿瘤学和遗传学委员会的人之一。它使我能够将我的整个职业生涯集中在癌症的基因组风险上。我了解了遗传学告诉我们这种疾病易感性的力量。

Q： 你在City of Hope监督的项目的重点是什么？

JW：我们的项目侧重于了解基因组风险和基因组生物标志物，使我们能够量身定制患者护理。这包括有针对性的治疗和了解一个人患癌症的易感性，我称之为精准预防。

“我预测，在未来五年，最全面的癌症中心将对每个人的肿瘤和每个种系进行测序，以更好地了解癌症的基础。”

通过精确预防，我们可以及早识别风险，以便对患者进行监控。例如，我们从25岁开始筛查BRCA突变携带者，而不是40岁。对于BRCA突变的人来说，30-40%的癌症发生在25-40岁的时间段内。如果没有精确的预防，我们就不会知道他们有风险，也会错过早期诊断的机会。

我们在这些项目中的工作涉及从遗传流行病学到靶向治疗开发的方方面面。沿着这条弧线，NGS工具使我们能够了解癌症风险，并将这些工具应用于预防癌症。

Q： 是什么促使你对遗传性癌症的基因组流行病学进行研究，尤其是在西班牙裔人中？

JW：我们有兴趣研究所有人的基因组癌症风险。基因组风险评估的一个重要方面是，我们可以改变家族中的疾病进程。

我们团队面临的问题是，“谁没有机会获得这种类型的评估？”我们意识到了巨大的差异，并在洛杉矶县北部的Olive View医院为服务不足的女性建立了一家无偿诊所。那里89%的人口是贫困人口，其中许多是来自拉丁美洲和南美洲的移民。Olive View的肿瘤学家正在为患有癌症3期的年轻女性提供护理，尽管她们有家族病史，部分原因是缺乏筛查。

当我们开始时，医疗补助计划并没有为基因检测买单。这就是我们的基因组创新开始的地方，我们找到了更便宜的方法来进行筛查测试，以降低成本并增加可及性。一路上，我们对拉丁美洲人乳腺癌症的基因组流行病学进行了研究。我们去了Olive View来解决一个差异，并带走了关于这些突变在数千年历史中的个体发生的知识库。

Q： 您最初用于遗传性癌症研究的基因分析工具是什么？

JW：我们使用了所有可用的工具。我希望我能说我是开发工具的创新者。相反，我创新了使用这些工具的方法，使筛查更便宜。

最初，我们使用桑格测序，我确信我是因为阅读测序凝胶而近视的。这很乏味，但内容丰富且准确。商业上可用的第一批测试价格昂贵，保险范围也各不相同。

当NGS被引入时，将测序整合到医疗保健中是一场战斗。在那场战斗获胜后，我们可以识别出有风险的人。在接下来的十年里，我们一直在研究如何帮助他们。

Q： NGS如何改变了您研究中的基因检测方式？

JW：早期，桑格测序的成本和时间是一个障碍。最初的测试周期为三个月。当我们把时间缩短到四周时，我们觉得这太棒了。有了NGS，我们现在可以同时分析许多基因，并在一周内获得数据。它使我们能够丰富对BRCA以外基因的了解。虽然BRCA基因是癌症的两个最重要的致病基因，但我们现在了解到还有20个或更多的基因参与其中，其中至少有五六个基因具有临床相关性。使用NGS，对20、34或更多基因进行测序的成本大致相同。当我们有一种技术可以以大约300美元的价格对许多基因进行临床验证测试时，逐个基因测序就没有意义了。

“有了NGS，我们现在可以同时分析许多基因，并在一周内获得数据。这使我们能够丰富对基因的了解……”

然而，对于某些经济环境来说，它仍然不够便宜。我试图以六分之一的成本进行同样的测试，即使对于我们提供服务的一些国家和城市来说，这也太贵了，但它使我们能够进行更多的研究。我们现在正在照顾拉丁美洲的3000多名患者，测试在我的实验室进行，验证和护理由在当地社区进行风险评估的医生提供。

Q： NGS对遗传性癌症研究的最重要贡献是什么？

JW：我认为最大的贡献是能够快速、大规模地进行基因组学研究。但我们现在也在发现人类生物学的东西，这要归功于与克隆镶嵌等事物相关的NGS。人类基因组在个体之间存在巨大的差异。我们从一个细胞中的一组基因开始，当第一次细胞分裂发生时，基因组中已经存在错误。其中一些会随着时间的推移而积累。随着NGS的极端敏感性，我们正在了解遗传变异的基础和导致癌症的随机因素。

Q： 你对癌症的多原性了解多少？

JW：已经有许多全基因组关联研究（GWAS）发现了与癌症相关的不同单核苷酸多态性（SNPs）。当我们知道与疾病相关的SNP时，我们就可以开始计算风险。然而，每个SNP的风险都很小。几乎没有SNP会带来巨大的风险。大多数人的风险不到两倍，这在临床上没有意义。

利用数学肿瘤学和聪明的统计遗传学家的艺术，我们可以单独对每个SNP进行加权，并将与癌症相关的多个SNP组合起来，得出多基因评分，或数学评估，使您能够校准整个范围的风险。研究人员已经表明，他们可以使用77种生物标志物对非BRCA人群的乳腺癌症风险进行分层，女性处于高端，风险为30%，女性处于低端，风险为5%。³ 我们可以使用多基因风险评分来划分这种风险。那是一项非常令人兴奋的工作。

下一步将是我们预测患有CHEK2或ATM基因等中等风险变异的人患癌症风险的能力，风险在20-35%之间。我们将能够获得多基因风险评分，并将其叠加在遗传基础上，以表明中等风险基因在某些个体中可能因SNP谱而成为高风险基因。

Q： 多基因风险评分在癌症诊断和治疗决策中的价值是什么？

JW：这些评分尚在研究中，尚未经过临床验证用于治疗。然而，有一天我们可以用它们来校准癌症干预的风险。例如，多基因评分可以告诉临床医生，中等风险基因的存在并不保证手术风险的降低。我们一直有高、中、低风险病例。通过多基因风险评分，我们开始填补它们之间的空白。

我们如何解释这些风险评分以及如何将其应用于临床的科学将有助于我们进行翻译和整合。我们正处于这项研究的尖端，并正在临床环境中达到应用点，以了解它如何影响护理，并帮助临床医生和患者决定是进行风险降低手术还是继续定期监测。

癌症筛查和预防项目的研究小组在加利福尼亚州杜阿尔特的希望之城综合中心。

“我们的目标是将社区临床医生的基因组能力和理解提高到学术卫生中心的专业水平。”

Q： 您将在TruSight遗传性癌症小组进行哪种类型的研究？

JW：TruSight小组对可操作基因的覆盖范围很全面，我认为不超过十几个，这取决于我们正在研究的癌症。如果是癌症，那就是十几个。如果是癌症，可能有十几种，但基因不同。该小组规模庞大，包括许多我们尚不知道其功能后果的基因。因此，其中的一部分可能会产生有关风险的额外信息，这是我们正在进行的研究的一部分。

我们一直在使用其他结构相似的面板，这些面板是基于多重PCR的扩增，用于构建文库。TruSight遗传性癌症小组的美妙之处在于，它提供了一种比标准捕获更便宜的测序方法。令人惊讶的是，这项技术可以将数千对引物组合在一起，并以某种方式使它们协同工作。它具有令人兴奋的潜力，我们能够将其从MiSeq系统扩展到NovaSeq 6000系统，这很好。

Q： NGS识别更多变体的能力是否存在分析问题？

JW：问题不在于技术，而在于人们解释技术结果的技能。在遗传学和基因组学领域，这项技术一直领先于我们的理解。在我们知道数据意味着什么以及如何处理它之前，我们识别一个基因并进行测试。

然而，NGS正带领我们朝着一个好的方向前进。它正在增加筛查的可及性，以及对肿瘤和个体种系进行测序的能力。这就是我们进行级联测试的原因。当我们发现有因果关系并增加一个人患癌症风险的东西时，我们正在使用基因测试来识别那些有风险的人，并试图采取措施帮助预防疾病。这就是精准预防。

我预测，在未来五年，最全面的癌症中心将对每个人的肿瘤和每个种系进行测序，以更好地了解癌症的基础。

“TruSight遗传性癌症小组的美妙之处在于，它提供了一种比标准捕获更便宜的测序方法。”

Q： 您对遗传风险评估的未来有何看法？

JW：在许多发达经济体，国家可以部署相当复杂的检测，并且已经在进行一般人群筛查。然而，在其他国家，有部分人群无法获得我们认为医学上必要的护理。这些全球医疗保健差距需要得到解决——预防总是比治疗好。鉴于非政府组织固有的经济，如果低收入和中等收入国家能够建立实施所需的训练有素的劳动力和公共卫生资金来维持这一进程，他们就可以接受预防。

我们还需要扩大对癌症的了解，以及我们可以做些什么来实现精准预防。我认为我们的风险评估越来越准确。我们正在进入多基因风险评分，这为癌症的风险分层提供了一种智能的方法。我们也在更多地了解这种风险的调节因素，以便我们能够个性化护理。我的愿景是，我们能够以经济的方式在整个人群中应用这些工具，预测风险，并在某人患癌症之前提供必要的护理，如果可能的话，完全预防癌症。

Q： 您最近与Kathleen Blazer，EDD，MS，LCGC一起获得了2019年美国人类遗传学学会（ASHG）Arno Motulsky Barton-Childs人类遗传学教育奖。医学教育对实现你的愿景有多重要？

JW：我们非常自豪地获得了这个奖项。作为一个团队，我们已经部署了一个集中在癌症和遗传学的高强度训练。我们花了几十年的时间来开发这些程序。当我开始学习遗传学时，我付出了艰辛的努力，并获得了遗传学学位。在美国，临床医生不必有基因组学背景就可以进行基因检测。然而，对于这些结果意味着什么以及如何应用它们，存在知识差距。我们的目标是将社区临床医生的基因组能力和理解提高到学术健康中心的专业水平。没有人能在岛上做这项工作，而且这个领域正在迅速变化。临床医生需要连接到一个积极的学习环境，在那里他们可以在如何将其应用于工作的背景下学习。

我们总是需要这方面的专业教育工作者，因为技术和我们的知识库变化如此之快。我们努力创建动态课程，以适应这种快速变化的环境。我们需要有更具适应性的教学方法，这样我们就可以让临床医生快速学习，并建立一个支持性的学习社区，帮助他们跟上时代。我们计划继续扩大该计划的规模，以接触更多的医疗保健专业人员，并在这里和世界各地的社区环境中提高癌症护理的质量。

欲了解更多关于将遗传学融入癌症护理的信息，请访问www.cityofhope.org/ic. 

了解有关本文中提到的产品和系统的更多信息：

TruSight遗传性癌症小组www.illumina.com/TruSight遗传性癌症

工具书类

1. 国际癌症研究机构-世界卫生组织新闻稿。2018年9月12日。全球癌症最新数据。 www.who.int/cancer/PRGlobocanFinal.pdf访问日期：2019年12月2日。
2. Weitzel JN、Blazer KR、Macdonald DJ、Culver JO、Offit K遗传学、基因组学和癌症风险评估：个性化医疗时代的技术现状和未来方向.CA:癌症临床医生杂志，2011。61(5):327-359. PMC3346864。
3. Mavaddat N、Michailidou K、Dennis J等。预测癌症和癌症亚型的多基因风险评分我是J Hum Genet。2019年；104:21-34。