基因组生物标志物为治疗癌症创造了可行的见解

先天或后天的问题不仅适用于人；它也适用于癌症。肿瘤的特征是其原始细胞类型还是使其恶性的突变？随着新技术提高了我们询问癌症生物学的能力，人们一直在努力将癌症重新定性为基于突变而非基于组织。人们将不再接受癌症治疗；它们将用于治疗PI3K/AKT/PTEN癌症。

当然，癌症没有什么是简单的。尽管癌症细胞发生突变，但它们通常保留其原始的细胞源表观遗传特征，这可以深刻影响靶向治疗是否抑制某些途径。

一个令人震惊的例子是维罗非尼对BRAF突变癌症的不同影响。黑色素瘤通常具有BRAF突变，这会推动增殖和进展，而维穆拉非尼是首批有效的黑色素瘤疗法之一，为数百万人带来了希望。BRAF检测成为标准护理。

BRAF突变也存在于5%以上的甲状腺癌、黑色素瘤、组织细胞病、小肠癌、结直肠癌、胃肠道神经内分泌肿瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）中。

根据泛癌假说，我们应该能够将黑色素瘤的结果扩展到恶性肿瘤。不幸的是，事实并非如此。Vemurafenib在NSCLC中显示出一些前景，但在癌症中没有活性。此外，结直肠研究表明，该疾病适应BRAF抑制。这种耐药性不是由获得性突变引起的，而是由结肠上皮细胞固有的信号机制引起的。事实证明，BRAF抑制剂并不是我们所希望的泛癌疗法。

第一个FDA批准的泛癌标志物与宿主反应的联系比癌症生物学更紧密。微卫星不稳定性（MSI）可识别可能受益于免疫治疗（pembrolizumab）的患者。 

在结直肠癌或其他癌症进展为晚期疾病的患者中，MSI会产生更多的突变和更重的新抗原负担。这些引起强烈的抗肿瘤免疫反应，随后被PD-L1/PD-1抑制。

Pembrolizumab释放制动器，产生深远的抗肿瘤活性，并改善结果，无论癌症的起源组织如何。这是个好消息。在癌症和宿主免疫系统之间的界面发现的生物标志物可能在肿瘤类型中更具普遍性，并且对表观遗传调控不太敏感。

另一个经FDA批准的泛癌分子标记物是NTRK融合。这些研究确定了受益于拉罗替尼的患者，该药物是第一种获得初步批准作为全癌治疗的药物。此外，NTRK融合物在成人和儿童癌症的标签上都有。尽管肿瘤类型和年龄组存在生物多样性，但拉奥替尼对大多数NTRK融合阳性肿瘤患者有效。

那么，为什么NTRK融合是泛癌和BRAF突变较少呢？答案尚不清楚。这可能是融合驱动癌症的本质——有效靶向激酶通常会带来临床益处。费城染色体（CML）是通过有效靶向融合转化护理的第一个实例。 

另一个例子是，肺癌通常对ALK激酶融合上瘾。序贯疗法现在被批准用于靶向初始融合和耐药性突变。然而，这些融合主要在癌症和慢性粒细胞白血病中发现，尽管比例很小。

一段时间以来，RET突变已在甲状腺髓样癌症中发现，目前在NSCLC、食管胃癌和结直肠癌中发现融合。今年在ASCO，我们看到了有趣的数据，表明RET融合可能是另一个泛癌标志物。也许融合具有独特的作用，并胜过细胞特异性表观遗传学？

在我们完全理解这些机制之前，还需要更多的实验室和临床数据。无论如何，识别MSI、NTRK和RET作为泛癌标志物为许多患者带来了新的希望，尤其是那些很少进入大型临床试验的罕见癌症患者。

这些进步，再加上改进的报销和实验室认可，正在推动更高质量、更全面的肿瘤分析。因此，肿瘤学家和其他提供者越来越习惯于将基因组诊断纳入常规护理，从而改善护理和改善患者预后。